Celiachia e alleli predisponenti – approfondimento

TIPIZZAZIONE HLA PER CELIACHIA

La celiachia è una patologia dell'intestino indotta dal glutine, sostanza proteica presente in buona parte dei cereali quali: frumento, orzo, segale, farro, kamut, avena, spelta e triticale. Si tratta di una malattia autoimmune, nella quale il sistema immunitario, attivato in misura anomala dal glutine, danneggia le mucose dell'intestino stesso. Negli individui affetti, la gliadina, componente proteica del glutine, dopo esser stata processata dall’enzima tissutale transglutaminasi e fagocitata dalle cellule presentanti l’antigene APC, viene esposta dalle molecole DQ2 e DQ8 del sistema HLA II, per essere riconosciuta come antigene “non self” dai linfociti T, cioè come antigene estraneo da attaccare e distruggere. A questo punto si innesca una risposta anticorpale e cellulo-mediata nei confronti dei villi della mucosa intestinale che diviene nel tempo completamente piatta causando malassorbimento. L’intolleranza cronica al glutine è considerata tipica dell’età pediatrica ma può comparire in un periodo qualsiasi della vita, per esempio dopo un evento stressante come una gravidanza, un intervento chirurgico o un’infezione intestinale.

Predisposizione genetica: La celiachia è una patologia a forte predisposizione genetica: nei gemelli omozigoti la concordanza per la malattia è poco inferiore al 100%, mentre il 5-10% dei familiari di primo grado ne è affetto. E’ presente un’associazione della malattia con i geni del complesso HLA, codificanti gli eterodimeri DQ2 e DQ8: in particolare nel sistema HLA classe II dei celiaci è presente l’aplotipo DQ2 nel 90% dei casi mentre i celiaci non DQ2 sono per la maggior parte DQ8.

Chi possiede tali geni ha una elevata probabilità di andare incontro alla malattia. La prevalenza del morbo celiaco è leggermente più elevata nel sesso femminile, con un rapporto maschi/femmine di 1 a 2. 

Altri fattori di rischio: diabete mellito di tipo 1, sindrome di Down, deficit di IgA, familiari di primo grado celiaci.

La tipizzazione HLA nella celiachia è un test genetico di suscettibilità che valuta la maggiore o minore predisposizione di un individuo a sviluppare la malattia; ha un valore diagnostico limitato, in quanto le molecole HLA a rischio non sono da sole sufficienti a determinare la malattia che compare soltanto in seguito all'esposizione a fattori ambientali scatenanti e in presenza di altri fattori genetici. L’analisi dei geni HLA di suscettibilità ha soprattutto valore predittivo negativo, in quanto l’assenza di alleli a rischio rende altamente improbabile lo sviluppo della malattia.

Associazione HLA-DQ

La presenza di DQ2 (eterodimero completo o solo allele DQB1*02) e/o di DQ8 determina un aumento del rischio di celiachia, a seconda delle diverse combinazioni, fino a circa 14 volte quello della popolazione generale, mentre l'assenza degli stessi rende del tutto improbabile lo sviluppo della malattia.

DQ2 e DQ8 sono glicoproteine presenti sulla superficie di alcune cellule del sistema immunitario, formate da due catene diverse, alfa e beta, e perciò dette eterodimeri.

Le catene alfa e beta sono codificate dai geni DQA1 e DQB1 rispettivamente.

Gli alleli DQA1*05 e DQB1*02 codificano per l'eterodimero DQ2 a rischio maggiore di celiachia e gli alleli DQA1*03 e DQB1*03:02 per l'eterodimero DQ8 a rischio minore di celiachia.

Dei celiaci, approssimativamente:

80% è DQ2 (DQA1*05 e DQB1*02)

10% è DQ8

5% è DQB1*02 positivo ma DQA1*05 negativo, portando soltanto la metà beta della molecola DQ2 a rischio.

Il 25-30% dei DQ2 positivi è DQB1*02 omozigote. Rari casi non hanno alcuna delle precedenti combinazioni, dando un importante significato predittivo negativo al test.  

Per la determinazione del DQ2 è quindi necessario analizzare sia DQA1*05 che DQB1*02 perchè la presenza di entrambi gli alleli porta a un rischio molto più alto della presenza del solo allele DQB1*02.

La determinazione del DQ8 prevede la ricerca degli alleli DQA1*03 e DQB1*03:02. E' da notare che se è vero che praticamente tutti i DQB1*03:02 sono anche DQA1*03, non vale il reciproco.

Tratto da PubMed

HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease.

Abstract

OBJECTIVE:

Celiac disease (CD) is a T-lymphocyte-mediated small intestinal enteropathy triggered and maintained by dietary gluten, with a strong genetic component mapping to the HLA genes encoding for the class II DQ(alpha1*0501, beta1*02) molecule. Damage of the small intestine may cause a variety of clinical signs ranging from isolated long-standing iron-deficiency anemia refractory to iron supplementation to forms of severe malnutrition that may become life threatening. However, patients carrying the typical intestinal lesions of CD and presenting no symptoms at all (silent CD) are also a common clinical observation. Since it is commonly assumed that clinical signs and symptoms tend to correlate with the severity of the intestinal damage, the purpose of this study was to investigate whether particular HLA class II genotypes might also influence the extent of intestinal damage and consequently the clinical presentation of the disease.

MATERIAL AND METHODS:

We retrospectively compared histological grading of celiac disease intestinal biopsies with HLA haplotype, age at onset of disease and clinical signs and symptoms.

RESULTS:

Our findings showed that homozygosis for the DQB1*0201 allele is associated with a higher severity of the histological score (p<0.008). Of note for the clinician, this work also suggests that the same type 3c of intestinal damage causes a different clinical syndrome, depending on the patient's age.

CONCLUSIONS:

The genetic predisposition at the HLA-DQB1 locus influences the severity of the mucosal damage in a dose-dependent manner, but not the clinical presentation, of celiac disease.